Homero trabaja en la planta de energía nuclear de Springfield, en el sector 7G, aunque en su caso particular «trabajar» significa dormir y comer rosquillas. Pasa buena parte de sus ratos libres en la taberna de Moe con sus viejos amigos Barney Gomez, Carl Carlson, Lenny Leonard y Moe Szyslak, el dueño de la taberna. Cuando está en su casa, por lo general se le ve sentado en su sofá, disfrutando de un programa de televisión y rodeado de comida y cerveza Duff.

Es un padre irresponsable que generalmente estrangula a su hijo Bart, olvida las cosas que le gustan a Lisa y también a veces olvida la existencia de su hija menor Maggie.

Siempre se le conoció como Homero J. Simpson, hasta que un día, al rellenar un formulario, necesita saber que significa la 'J'. En ese mismo capítulo descubrimos que esa 'J' significa Jay.

Homero ha sido conocido también con los nombres de Mr. X (Señor X en España y en Latinoamérica), Homero Thompson, Homero Sánchez, El Homo, Juan Bautista Junior Sabadú y Max Power, entre otros. Tiene una operación de coronarias o triple bypass.

Básicamente, Homero es una sátira de los norteamericanos tipo, en palabras de su mismo creador, Matt Groening. Las bromas indirectas se pueden encontrar en su personalidad, su actitud, etc. Los rasgos esenciales de la personalidad de Homero se presentaron desde sus inicios. Después de los 11 años fue criado únicamente por su padre Abraham Simpson, ya que su madre tuvo que huir de la justicia por paralizar los negocios del Sr. Burns. Homero logró pasar milagrosamente las clases, y al parecer terminó de graduarse, a pesar de no pasar una clase hasta veinte años más tarde.

En el instituto, Homero se enamoró de Marge Bouvier, quien más tarde se casaría con él y adoptaría su apellido: Marge Simpson. Sin embargo, en un capítulo se dan cuenta de que ya se conocían de un campamento, donde ellos se dieron su primer beso.

Después Homero entró en el Instituto de Tecnología de Springfield y se graduó gracias a calificaciones alteradas. Para mantener a su esposa y a su hijo que venía en camino, consiguió un trabajo en la planta nuclear de Montgomery Burns como inspector de seguridad, gracias a la campaña de igualdad de oportunidades.

Muchos años después y a instancias del Sr. Burns, Homero ingresó en la Universidad de Springfield, logrando graduarse al alterar sus notas por computadora. También estuvo en la Escuela de Payasos de Krusty, la Escuela de Guardaespaldas, la reserva de la Marina, el Instituto Lanley de Conducción de Monorraíl, y cursos de Habilidades Familiares obligatorios.

Tiene una intensa (pero efímera) pasión por diferentes aficiones, empresas o causas. Aunque por naturaleza es hombre sumamente perezoso, es capaz de ejercer un esfuerzo enorme hacia alguna causa, aunque sólo durante períodos cortos de tiempo. Ejemplos de ello son cuando convirtió su garaje en un bar, por un odio temporal que sentía hacia Moe Szyslak, su proveedor de cerveza; cuando intentó imitar y superar a Thomas Edison; cuando consiguió la división de Springfield en dos ciudades diferentes, cuando intentó destapar un complot del equipo local de béisbol haciendo una huelga de hambre o cuando escaló el monte más alto de Springfield.