Lisa Simpson tiene ocho años. Según su hermano, Bart Simpson, él es dos años y 19 días mayor que Lisa (el día de su cumpleaños es el mismo día que el de Adolf Hitler comentó Homero en una ocasión). Según la serie, Lisa nació en el año 1982, haciendo de su fecha de nacimiento el 20 de abril de 1982. Pero el personaje, como cualquier otro de la serie, no cambia de edad.

En "The Tracey Ullman Show" (El Show de Tracey Ullman) y en los primeros episodios, Lisa tenía intereses tan infantiles como los de Bart Simpson, tales como libros de cómics y concursos de eructos. Sin embargo, mientras el programa continuaba, ella se fue volviendo más intelectual, empezando a considerar dichas actividades infantiles, disfrutando de pasatiempos más maduros (cómo tocar el saxofón). El amplio conocimiento de Lisa abarca una gran variedad de temas y está bastante más preocupada de los asuntos del mundo que los demás miembros de su familia, lo cual alude a la situación de la juventud real que son subestimados por los adultos. Aún con su intelecto, Lisa ha recibido, al igual que Bart, detenciones, castigos, etc. un gran numero de veces, generalmente por su actitud rebelde y antisocial, que es capaz de avergonzar profundamente a figuras de autoridad al mostrarles los errores que cometen.

Su gran preocupación por los problemas sociales, le hacen llegar a ser vegetariana, algo típico de diversos genios e intelectuales por la enorme moralidad y ética que el vegetarianismo supone. El capítulo muestra una vez más como el hecho de tener una mentalidad alternativa e inteligente la acerca al sufrimiento y a la incompresión social.

A pesar de su alto coeficiente intelectual, Lisa tiene los típicos problemas de la niñez, a veces requiriendo intervención adulta. En el episodio "Perdimos a Nuestra Lisa", ella engaña a Homero para que la deje viajar sola en autobús, pero solo consigue perderse irremediablemente. Sólo despúes que sus compañeros de trabajo, Lenny y Carl, le hiciesen notar que permitió que su pequeña hija de ocho años viajase sola en un bus, Homero Simpson salió a buscarla. En las primeras temporadas Lisa mostró más rasgos de personalidad de alguien con ocho años, incluyendo obsesionarse por tener un pony, ser adicta a la televisión y pelear con Bart.

Las convicciones políticas de Lisa son generalmente de izquierda y mas bien liberales. Apoya el movimiento de Libertad por el Tíbet.

Lisa es uno de los personajes que tienen menos vida amorosa, y puede que sea la única, un error es que en un episodio ella se enamora de Nelson Muntz y llega incluso a salir con él donde Nelson se enamora de Lisa, sin embargo, cuando Nelson se entera de que Lisa es budista le dice a Bart "Oye Simpson, ¿Es cierto que tu hermana se cambió de religión?" en un tono casi de burla, a pesar de que Nelson siguió medio enamorado de ella al acabar el episodio donde Lisa y él son pareja. El que obviamente esta enamorado de ella es Milhouse (el amigo de Bart) , pero ella lo ve solo como un amigo. A menudo suele hacerle insinuaciones.

Rafa Gorgory también se enamoró de Lisa, porque esta le dio una tarjeta del día de San Valentín al ver que nadie le había dado una. Rafa pensó que realmente lo amaba, así que le enviaba regalos y la seguía donde fuera. Hasta que, en el show de aniversario de Krusty, cuando el payaso le pregunta a Rafa si Lisa es su novia, él dice que ama a Lisa con todo el corazón, y Lisa dice que ella solo le dio la tarjeta por lástima. Rafa descarga su tristeza haciendo una exelente actuación de George Washington. Al final Lisa le pide perdón y continúan siendo amigos.

Durante la película de los Simpsons, Lisa conoce a un niño irlandés que recién llegó Springfield. Es músico y le importa tanto cuidar el medio ambiente como a Lisa. Ella se enamora instántaneamente de Colin y viceversa. Al final de la película siguen con su relación, por lo que el personaje de Colin podría aparecer en la serie.