Además de ser compañero de Bart en la escuela, fuera de ella, ambos comparten sus aventuras. Originalmente vivía con sus padres Kirk y Luan, pero en el capítulo 158 se divorcian y él se queda con su madre que se enamora de un Gladiador.

En un capítulo de la temporada 16 se da a entender que sus padres se reconcilian, o por lo menos Kirk hace el intento y se ve como los padres están juntos, luego en la temporada 18 se los ve conviviendo como pareja nuevamente.

Un psicólogo lo reportó con altas tendencias homosexuales, además en un episodio le preguntó a Bart si sabía por qué lloraba en el recreo y después le dijo que ya estaba preparado para decírselo pero Bart ve Batman en la TV y entonces Milhouse no dice nada pero se cree que le iba a decir que era un chico raro.

Secretamente esta muy enamorado de Lisa y sueña llegar a adulto y cortejarla para luego casarse.

En el capítulo 58 de la serie, durante la tercera temporada, se enamoró de una chica llamada Samantha Taboada, lo que provoca la ira de Bart, quien delata el noviazgo ante el religioso padre de Samantha, quien la manda como novicia a un convento. Esto ocasiona una pelea entre Bart y Mihouse, lo que casi fractura su amistad.

En otro capítulo se lo ve de novio con la ex novia de Bart, la hija del actor Rainier Wolfcastle, provocando otra pelea entre él y Bart.